自1940 年開始應(yīng)用白蛋白制劑以來,有關(guān)白蛋白應(yīng)用的爭論一直沒有停止過。現(xiàn)在,世界各國已逐漸規(guī)范了白蛋白的使用指征。但我國在白蛋白應(yīng)用上仍存在許多“誤區(qū)”,臨床濫用現(xiàn)象相當(dāng)普遍。今年,我國更出現(xiàn)了嚴(yán)重的白蛋白短缺。因此,規(guī)范白蛋白的使用在我國有其緊迫性和重要性,值得大家思考和討論。

臨床誤區(qū):白蛋白作為營養(yǎng)制劑

誤區(qū)一:糾正低白蛋白血癥：

營養(yǎng)不良在手術(shù)和創(chuàng)傷病人中非常普遍,此類病人往往伴有不同程度的低蛋白血癥。目前,臨床上應(yīng)用白蛋白的誤區(qū)之一是將白蛋白作為營養(yǎng)補(bǔ)品用于手術(shù)后病人、營養(yǎng)不良患者、惡性腫瘤病人或危重病人中。

事實(shí)上,外科病人術(shù)后處于高代謝狀態(tài),表現(xiàn)為蛋白分解代謝加速,合成代謝下降,造成持續(xù)的 負(fù)氮平衡。另一方面,外科手術(shù)創(chuàng)傷早期,機(jī)體存在全身性炎性反應(yīng),大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子直接損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大,通透性增加,產(chǎn)生全身毛細(xì)血管滲漏綜合征(SCLS),部分白蛋白滲漏到組織間隙中,導(dǎo)致術(shù)后早期的低蛋白血癥。因此,外科手術(shù)病人術(shù)后早期的低蛋白血癥并非全是營養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)分解的結(jié)果。

此時(shí)輸注外源性白蛋白若不能改善患者本身的營養(yǎng)狀況,其原因可能為:①外源性蛋白質(zhì)進(jìn)入人體后,首先水解為氨基酸,然后再被機(jī)體組織細(xì)胞所利用,合成所需的各種蛋白質(zhì)。由于各種組織細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)有其特殊性,是由組織細(xì)胞自身來合成的,因此外源無法提供。白蛋白的分解產(chǎn)物內(nèi)缺乏合成其他蛋白質(zhì)的色氨酸,故營養(yǎng)價(jià)值低。②從代謝的角度看,以白蛋白作為營養(yǎng)補(bǔ)充并不恰當(dāng),白蛋白的半衰期約為21 天,人體僅能利用降解生成的氨基酸,而當(dāng)日輸入的白蛋白并不能發(fā)揮營養(yǎng)作用。③輸注外源性白蛋白并不能從根本上改善由于氮供應(yīng)不足所致的各個(gè)組織器官蛋白質(zhì)合成不足的問題。

血漿白蛋白水平降低只是一個(gè)現(xiàn)象,從營養(yǎng)角度看,它的根本原因是由于熱卡和氮的攝入不足所致。因此,要改善外科病人術(shù)后高分解代謝、負(fù)氮平衡和低蛋白血癥,應(yīng)該從根本上解決營養(yǎng)不良的問題,應(yīng)該提供合適的能量和營養(yǎng)底物。營養(yǎng)底物中,氮的供給應(yīng)選擇平衡型的氨基酸制劑,而非白蛋白。

誤區(qū)二:促進(jìn)傷口愈合：

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,即使對手術(shù)后病人進(jìn)行腸外營養(yǎng)支持時(shí),靜脈輸注白蛋白可提高或維持血漿膠體滲透壓,減少術(shù)后組織水腫,促進(jìn)傷口特別是吻合口的愈合。受上述觀點(diǎn)影響,目前臨床上許多外科醫(yī)生仍喜歡應(yīng)用白蛋白,這是造成術(shù)后白蛋白制劑應(yīng)用普遍的另一原因。事實(shí)上,偱證醫(yī)學(xué)研究表明,盡管輸注白蛋白可提高血清白蛋白的水平,但并沒有改善病人原發(fā)病的治療效果,也不能減少并發(fā)癥的發(fā)生率或改善臨床預(yù)后。由于目前醫(yī)用白蛋白的來源為獻(xiàn)血者的血漿經(jīng)血漿分離和滅菌處理后配置而成,當(dāng)前我國血源緊張,所以白蛋白價(jià)格昂貴,術(shù)后輸注白蛋白不僅加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也增加了社會(huì)的負(fù)擔(dān)。因此,常規(guī)應(yīng)用白蛋白來改善病人的低白蛋白血癥是不值得推薦的。

誤區(qū)三:提高機(jī)體免疫力：

臨床上應(yīng)用白蛋白的另一誤區(qū)是將白蛋白作為“強(qiáng)身劑”,用于提高機(jī)體免疫抵抗力,這就更錯(cuò)誤了。因?yàn)榘椎鞍撞坏荒芴岣邫C(jī)體免疫力,而且其中的某些成分(如制劑中的微量α-1酸性糖蛋白)反而可使機(jī)體免疫力下降。此外,給白蛋白含量正常患者輸注外源性白蛋白還可抑制機(jī)體自身白蛋白的合成,加速白蛋白的分解,并可使循環(huán)負(fù)荷過重、血鈉增高等副作用。

循證醫(yī)學(xué):白蛋白不適用于體液治療

液體治療是外科基本問題,特別是在手術(shù)后早期或外科危重病人,其目的是維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,維持充足的體循環(huán)和微循環(huán),保證良好的組織灌注和氧供,維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。目前,臨床上許多醫(yī)生將白蛋白用作一線容量擴(kuò)充劑用于體液治療。但是,在一些病理情況下(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、感染或ARDS等),血管內(nèi)皮功能受損,白蛋白不可避免地滲漏至組織間隙中,水也隨之從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到組織液,引起組織水腫和灌注下降,加重組織氧供需失衡,使病情更加惡化。

1998年Cochrane創(chuàng)傷組應(yīng)用Meta分析對白蛋白使用作了系統(tǒng)評價(jià),他們薈萃分析了30篇隨機(jī)對照研究共1419例病人,數(shù)據(jù)顯示每使用白蛋白治療100例危重患者,就會(huì)增加6例死亡,強(qiáng)烈提示危重病人使用白蛋白可能會(huì)增加死亡率。這一現(xiàn)象可能原因是源于白蛋白的抗凝活性,可抑制血小板聚集,通過抗凝血酶Ⅲ加強(qiáng)對活化X因子的抑制,這對危重病人尤其是出血性低血容量者可能有害。其次,危重患者毛細(xì)血管通透性增加,由于白蛋白漏出到血管外間隙,增加了跨壁滲透壓,加重組織水腫。近年來,SAFE研究組完成了6997例病人的雙盲隨機(jī)對照研究(生理鹽水組3500例,白蛋白組3497例),結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組病人在病死率、器官衰竭發(fā)生率、住院時(shí)間和ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、腎臟替代治療時(shí)間等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2006年Liberati等以病死率為終點(diǎn)指標(biāo),篩選出32個(gè)隨機(jī)對照研究,共納入8452例低血容量、燒傷或低蛋白血癥的重危病人,比較輸注白蛋白或輸注晶體液對病死率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于低血容量、燒傷和低白蛋白血癥病人,沒有證據(jù)表明輸注能降低其病死率。對于燒傷病人,輸注白蛋白還可能增加其病死率。

SAFE研究

2004年由澳大利亞和新西蘭合作完成的隨機(jī)、對照研究(SAFE研究)比較了使用4%白蛋白和生理鹽水進(jìn)行液體復(fù)蘇治療對ICU病人治療效果的影響。該研究納入病例6997例,入選病種包括創(chuàng)傷、重度感染、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)3類。觀察指標(biāo)包括:28天死亡率、ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、血液透析治療時(shí)間、新發(fā)生的臟器功能衰竭等。結(jié)果顯示,兩組在各項(xiàng)指標(biāo)上均未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。在根據(jù)病種分類的亞組分析中,各亞組間28天死亡率也沒有顯著性差異。4%的白蛋白與生理鹽水相比,在ICU病人液體復(fù)蘇方面未顯示出優(yōu)勢。

正常情況下,決定組織間液流向的最重要因素是毛細(xì)血管壁兩側(cè)的膠體滲透壓差,而不是血清中的白蛋白濃度。臨床上在低蛋白血癥、低血容量休克和手術(shù)后病人中使用白蛋白治療的基本原理也是在于希望通過增加毛細(xì)血管壁兩側(cè)的膠體滲透壓差而增加組織間隙內(nèi)的液體重吸收回血液循環(huán),從而減輕組織水腫。

然而,在病理情況下,如休克、嚴(yán)重?zé)齻⒋笫中g(shù)后等,由于組織細(xì)胞的直接損傷或者全身的炎癥介質(zhì)作用,毛細(xì)血管的通透性大大增加,因此從毛細(xì)血管中滲出到組織間隙的液體以及血漿蛋白將大量增加。血漿蛋白的滲出將增加組織間液的膠體滲透壓,進(jìn)而導(dǎo)致更多的血漿成分滲出到組織間隙,加重組織水腫,造成局部微循環(huán)障礙,組織缺氧,在臨床上可導(dǎo)致不同的并發(fā)癥。在這種病理情況下,靜脈輸注白蛋白并不能像在生理情況下那樣可以在血液循環(huán)內(nèi)維持循環(huán)容量。相反地,由于毛細(xì)血管通透性的增加,輸入的白蛋白可能會(huì)滲漏到組織間隙,加重組織水腫。

已有研究表明,通過靜脈輸注白蛋白來提高血管內(nèi)膠體滲透壓、減輕水腫只能起暫時(shí)的有益作用,在臨床病人中觀察到輸注白蛋白4小時(shí)后,超過2/3的白蛋白就已經(jīng)進(jìn)入組織間隙。而進(jìn)入組織間隙的膠體成分只能通過淋巴引流途徑進(jìn)入血液循環(huán),在手術(shù)后病人,手術(shù)區(qū)域淋巴循環(huán)發(fā)生障礙的情況下,白蛋白的大量漏出必然加重局部組織的水腫。也就是說,白蛋白治療不僅不能起到有效的擴(kuò)充容量、減輕組織水腫的作用,還會(huì)加重創(chuàng)傷局部的微循環(huán)障礙,導(dǎo)致新的問題出現(xiàn)。推測這是幾個(gè)大規(guī)模的臨床研究沒有發(fā)現(xiàn)白蛋白優(yōu)于人工膠體或晶體液的一個(gè)可能機(jī)制。

重癥病人或手術(shù)后病人的低蛋白血癥更多地應(yīng)該理解為是疾病或應(yīng)激嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo),而不是導(dǎo)致疾病加重的原因。從以上研究結(jié)果不難看出,單純輸注血清白蛋白并不能得到好的治療結(jié)果,相反可能給治療帶來負(fù)面的影響。另有薈萃分析顯示,輸注白蛋白后血清白蛋白水平升高的病人,發(fā)生并發(fā)癥的可能性要比白蛋白水平不升高的病人少;如果病人的血清白蛋白水平上升到30 g/L以上,病人的死亡率下降。這一結(jié)果提示毛細(xì)血管滲漏關(guān)系到并發(fā)癥的發(fā)生和病人的預(yù)后,而毛細(xì)血管通透性的增加是與疾病或應(yīng)激的嚴(yán)重程度相關(guān)的,也就是說與預(yù)后根本相關(guān)的是疾病本身,而不是血清白蛋白水平。我們從這些研究中得到的提示是:臨床治療的策略應(yīng)該是治療原發(fā)疾病,從而使血清白蛋白水平逐漸回到正常范圍。

在毛細(xì)血管通透性增加的情況下,只有輸注比白蛋白分子量更大且不易透過毛細(xì)血管壁的大分子膠體,才能維持血管內(nèi)和組織間液之間的膠體滲透壓差,減少血漿成分的滲漏,減輕組織水腫,才能使臨床治療取得預(yù)期的效果,改善病人預(yù)后。目前已有的大分子人工膠體(如羥乙基淀粉130/0.4)可能在這一方面較白蛋白有更多的優(yōu)勢。

START研究

2007年6月在中國完成的START研究是全球首項(xiàng)比較人工膠體(6%羥乙基淀粉130/0.4)和白蛋白對外科手術(shù)后病人并發(fā)癥影響的多中心、隨機(jī)對照研究。研究者選擇術(shù)前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手術(shù)后病人,術(shù)后分別使用20%白蛋白或6%羥乙基淀粉 (130/0.4),觀察比較兩組間術(shù)后28天內(nèi)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。

研究共納入654例病人,手術(shù)方式包括:胃癌根治術(shù)、結(jié)(直)腸癌根治術(shù)、脾切除術(shù)、肝切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)等。結(jié)果顯示,6%羥乙基淀粉 (130/0.4)組與20%白蛋白組在術(shù)后28天手術(shù)并發(fā)癥、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等主要觀察指標(biāo)方面均無顯著差異,而在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上,6%羥乙基淀粉(130/0.4)組的治療費(fèi)用僅為白蛋白組的1/5。

START研究結(jié)果提示,腹部中等以上手術(shù)后應(yīng)用6%羥乙基淀粉 (130/0.4)在預(yù)防手術(shù)后并發(fā)癥方面與20%白蛋白效果相當(dāng)。START的研究人群為中等以上的腹部手術(shù)后病人,無論手術(shù)后輸注6%羥乙基淀粉(130/0.4)或白蛋白,手術(shù)后三天內(nèi)血清白蛋白平均水平均在30 g/L以上。

考慮到價(jià)格因素、使用的方便程度以及血液制品潛在的傳播疾病可能性,不難看出,如果將6%羥乙基淀粉(130/0.4)作為白蛋白的代用品,在不增加手術(shù)后并發(fā)癥的同時(shí),比白蛋白擁有更好的安全性和價(jià)格優(yōu)勢。START研究結(jié)果對國內(nèi)外科領(lǐng)域,膠體輸液(包括白蛋白、血漿、人工膠體)的合理使用將會(huì)有長遠(yuǎn)和有益的影響。

基于以上證據(jù),再加上人工膠體在擴(kuò)容效果上優(yōu)于白蛋白,我們認(rèn)為白蛋白不應(yīng)作為外科病人手術(shù)后常規(guī)體液治療的選擇。

白蛋白臨床輸注指征：

目前,臨床上公認(rèn)的白蛋白應(yīng)用輸注指征有:①大面積燒傷24 h后;②急性創(chuàng)傷性休克;③成人急性呼吸窘迫綜合征;④血液置換治療;⑤腎透析;⑥嚴(yán)重的低蛋白血癥腹水;⑦急性肝功能衰竭伴肝昏迷等。美國《白蛋白臨床應(yīng)用指南》也指出,白蛋白正確的臨床應(yīng)用包括休克、燒傷、ARDS、體外循環(huán),偶爾可應(yīng)用于急性肝衰竭、腹水、腎透析,還需進(jìn)一步觀察的應(yīng)用有新生兒黃疸、汞中毒。不合理的臨床應(yīng)用為補(bǔ)充營養(yǎng),治療腎病綜合征、慢性肝硬化。

為起到一定治療作用，建議以下情況輸注白蛋白:

①嚴(yán)重感染、急性低血容量(如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血),或沒有其他膠體溶液可供選擇以及其他膠體溶液已經(jīng)用至最大量時(shí)。

②燒傷所致的血漿滲透壓減低及低血容量性休克,一般燒傷后24 h以內(nèi)使用晶體液,而24 h后可應(yīng)用白蛋白。

③成人呼吸窘迫綜合征,白蛋白與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用,可使肺組織間隙液體吸收回血管,消除肺水腫以改善其臨床癥狀。

④肝功能嚴(yán)重受損(肝功能不全失代償期),重度的低白蛋白血癥(血清白蛋白<20 g/L),或由于嚴(yán)重低白蛋白血癥、大量腹水影響心血管功能時(shí)。

⑤某些血液置換治療、腎透析或體外循環(huán)手術(shù)患者。

目前,我國臨床上缺乏規(guī)范的白蛋白應(yīng)用指征,濫用白蛋白的現(xiàn)象十分普遍。臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù),結(jié)合病人的具體情況,嚴(yán)格限制白蛋白的使用范圍。另一方面,在當(dāng)今醫(yī)療改革、血源緊張的背景下,藥品花費(fèi)過高對病人、醫(yī)師都是負(fù)擔(dān)。限制白蛋白制劑的使用,可以避免醫(yī)藥資源的浪費(fèi),也可以保護(hù)醫(yī)患雙方的利益。

摘自《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》

藥劑科提供